抗体偶联药物（ADCs）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子。

全球ADCs药物获批及营收现状

• 目前全球共有16款ADCs抗癌药获批上市

• 其中中国获批8款，覆盖常见实体瘤及血液瘤等多个癌种

ADCs已经确立了其作为癌症治疗先进疗法的重要地位，而通过免疫细胞衔接多特异性抗体的新型疗法正展现出突破性潜力。作为靶向治疗领域的重大创新成果，这两种生物制剂凭借差异化作用机制与靶向路径，在癌症治疗中呈现出显著的互补效应。ADCs通过“精准制导”实现细胞毒性药物的定向投送，而多特异性抗体则通过多靶点协同激活免疫应答系统，二者的协同作用有望构建起“靶向杀伤+免疫激活”的双重治疗范式，为攻克实体瘤耐药难题提供更优解决方案。

ADCs：细胞毒性药物的精准递送系统

ADCs作为一种革命性的靶向癌症治疗手段，采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒素药物连接起来，实现了“生物导弹”式的精准治疗。其作用机制依赖于抗体与肿瘤相关抗原的特异性识别，从而将细胞毒性药物定向递送至肿瘤细胞，显著降低对正常组织的暴露风险。临床数据显示，ADCs在特定癌种中的客观缓解率（ORR）最高可达83%，疗效与肿瘤类型及抗原表达水平密切相关。

然而，ADCs在临床应用中仍面临多重挑战：

1、毒性风险

如果ADCs药物中的细胞毒性成分在血液中提前释放，可能会导致严重的脱靶效应。

2、耐药机制

肿瘤可能可通过下调靶抗原表达或改变细胞通路等方式产生耐药性。

3、肿瘤异质性

肿瘤组织内抗原表达的异质性可能会限制ADCs药物的疗效受限。

多特异性抗体：多维度协同抗肿瘤策略

多特异性抗体通过多靶点协同作用机制，开创了肿瘤免疫治疗新范式。这类创新疗法借助多重抗原识别能力，既可同步作用于肿瘤细胞表面多个生物标志物，又能有效激活免疫系统组分，形成“靶向杀伤+免疫调节”双重效应，为破解肿瘤异质性难题提供创新解决方案。

其核心优势体现在三个维度：

1、免疫系统激活

通过构建T细胞衔接器（T-cell engager）等创新结构，可定向募集并激活T细胞、NK细胞等免疫效应细胞，从而诱导持续的肿瘤免疫应答。

2、广谱靶向突破

双特异性或三特异性设计可同时靶向PD-L1/CTLA-4等免疫检查点及肿瘤相关抗原，有效规避单靶点治疗中的肿瘤逃逸机制。

3、较低的毒性优化

区别于ADCs依赖强效细胞毒素的模式，多特异性抗体通过天然免疫机制发挥作用，显著降低脱靶毒性风险，治疗窗口更宽。

多特异性抗体的治疗证据

最近发表在《自然-癌症》上的临床前研究表明，多特异性抗体方法可通过增强免疫细胞激活，实现更精确的肿瘤靶向与杀伤方面的潜力。

在针对此项研究，Sigrid Ruuls和Paul Parren在评论中指出："在寻求创新疗法以对抗难治性和复发性癌症的过程中，一项针对多发性骨髓瘤的最新临床前研究表明，通过设计一种靶向双抗原的T细胞结合三特异性抗体，可提高抗体结合亲和力，从而增强抗肿瘤活性。相较于现有抗体疗法，此策略显著降低了肿瘤逃逸的可能性。"

ADCs和多特异性抗体的互补机制

尽管ADCs和多特异性抗体具有不同的作用机制，但二者联合应用可能产生更强的抗癌效果。通过结合这两种技术，可以实现一种综合性的治疗策略，从多机制层面靶向癌症，为患者带来更好的临床结局。

ADCs在治疗"冷肿瘤"方面特别有效。这类肿瘤的特征是免疫细胞浸润程度低，而ADCs通过直接递送细胞毒素药物，能够在免疫系统未充分激活的情况下缩小肿瘤体积。

另一方面，多特异性抗体可能更适合治疗"热肿瘤"。这类肿瘤具有较高水平的免疫细胞浸润，而多特异性抗体的设计旨在增强免疫系统对癌细胞的识别和杀伤能力，因此特别适用于免疫活跃的肿瘤微环境。

拓宽治疗窗

ADCs面临的主要挑战之一是其治疗窗较窄，这主要源于其有效载荷的毒性。多特异性抗体因其治疗窗更宽泛，可与ADCs联合使用 —— 通过免疫激活来维持疗效的同时，降低ADCs的所需剂量。这种联合策略还可能降低ADCs引起的副作用风险。

临床协同效应：ADCs和多特异性抗体的联合应用

近期临床试验探索了ADCs与免疫检查点抑制剂的联合应用，结果显示在HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌等癌症中，肿瘤应答显著增强，患者生存结局改善。同样，ADCs与多特异性抗体的联合应用，通过发挥其互补机制，有望进一步放大两者的治疗效果。

例如，先使用ADCs缩小肿瘤体积，再以多特异性抗体治疗，可能实现以下效果：

1、诱导炎症反应

ADCs通过肿瘤减积和炎症诱导，为多特异性抗体创造“热肿瘤”环境，从而将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。

2、招募免疫细胞

多特异性抗体随后可招募并激活免疫细胞，增强抗肿瘤免疫反应，降低肿瘤复发风险。

尽管仍需更多研究验证，这一联合策略的潜在机遇令人瞩目。

癌症治疗的未来

多特异性抗体和ADCs在癌症治疗中各具独特优势。目前，ADCs的研究和投资蓬勃发展，而多特异性抗体也正逐步突破工程瓶颈，解决了以往难以大规模生产双特异性或多特异性抗体的技术障碍。

多特异性抗体已进入临床试验阶段 —— 首个同时靶向多发性骨髓瘤细胞BCMA与CD38的T细胞结合抗体，正在针对复发/难治性多发性骨髓瘤的Ⅰ期临床研究中接受评估。

未来，整合这些互补的治疗模式将推动更有效、更个体化的癌症疗法发展。期待看到即将到来的研究成果。

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