污染控制策略（Contamination Control Strategy,下文简称“CCS”）的概念最早于2017年12月在欧盟GMP附录1《Manufacture of Sterile Medicinal Products，无菌药品生产》（以下简称“欧盟GMP附录1”）修订草案中提出，于2022年8月发布的欧盟GMP附录1中正式提出。

近来，随着ECA《How to Develop and Document a Contamination Control Strategy，如何制定和记录污染控制策略》、PDA TR90《Contamination Control Strategy Development in Pharmaceutical Manufacturing，药品生产的污染控制策略开发》和中国GMP指南（2023年版）的颁布，CCS一词进入到了更多制药人的视野中来,本篇文章基于笔者对法规的理解，来进行CCS的简述。

一、什么是ccs             

欧盟GMP 附录1（2022年版）给出的定义：Contamination Control Strategy (CCS) ：A planned set of controls for microorganisms, endotoxin/pyrogen and particles, derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to active substance, excipient and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control.

污染控制策略 (CCS) ：基于对当前产品和工艺的理解，为确保工艺性能和产品质量，制定一套有计划的针对微生物、内毒素/热原和微粒控制措施。这些控制措施包括对活性物质、辅料、成品的组成和成分、设施和设备运行状态、过程控制、成品质量标准等相关参数和属性的设定以及监控方法和频次。 

二、CCS的适用范围

           
01、ECA于2022年12月颁布的《How to Develop and Document a Contamination Control Strategy，如何制定和记录污染控制策略》指出：Annex 1 not only targets the status of "sterile" products. It also gives guidance to products that are not intended to be sterile（欧盟GMP附录1不仅针对“无菌”产品的状况，它还为非无菌产品提供了指导）

02、PDA于2023年2月颁布的TR90《Contamination Control Strategy Development in Pharmaceutical Manufacturing，药品生产的污染控制策略开发》指出：The principles presented in this technical report can be applied more widely to any drug manufacturing or compounding process.(本技术报告提出的原则广泛应用于任何药品的生产)

03、中国GMP指南（2023年版）指出：污染控制策略适用于所有剂型的药品，针对工艺和产品类型不同，污染控制的具体方法和详细程度应与工艺和产品类型相适应。

基于以上法规及指南的建议，可将CCS的适用范围理解为：适用于任何药品（无菌药品、非无菌药品）的生产。

三、CCS的概念

             
CCS的概念可通过下述两个模型进行简单介绍

1. CCS的概念模型

是以科学知识、质量风险管理和人员意识三个方面构成CCS的基本要素（橙色部分），污染控制要素（黄色部分）是基于基本要素的理解设计而成的，经过系统的验证及确认来表明其可以达到适当的控制水平（绿色部分），而后进行持续的监测（浅蓝色部分），以证明和确保各个系统处在持续受控的状态，借助PQS（药品质量体系）中的反馈措施（如变更、CAPA、偏差、CCS回顾等）进行反馈，形成反馈回路，推进CCS持续优化和提升。

图一：CCS的概念模型

2. CCS的结构模型

CCS不是一个孤立的文件单元，是一个系统性的污染控制管理策略，引用英国曼彻斯特大学教授James Reason于1990年在其著名的心理学专著《Human Error》中提出的“瑞士奶酪模型”概念。

每个绿色板块（人员、物料、设备、清洁消毒、生产工艺、环境等）的风险为污染控制的部分，板块的孔洞为失控的部分，每个绿色板块的孔洞处在同一直线上的情况下，潜在污染就会像光源一样快速的造成污染，故而CCS需要系统性、全面性的涵盖各个板块污染风险，每个板块互相协同作用，以尽最大可能避免污染产生。

模型详见下图二：CCS的结构模型

图二：CCS的结构模型

3. 小结

污染控制策略（CCS）是多要素的、系统性的、整体性的控制策略及机制，不是一个全新的要求，在以往各国的GMP的管理要求中，对各个板块也提出了相应的污染控制要求，故其是对药品生产企业的质量管理体系和质量风险管理提出正式化、全面化、集中化的要求。

四、CCS的表现形式           

01.  由于污染控制策略（CCS）是针对整个厂区及其产品的污染风险识别、控制、监测、分析和改进的一份全面的概括性纲领文件，故其是主文件类型的文件，也是全面风险评估的一种外在表现形式。

02.  CCS的文件框架可以类似于验证主文件的结构框架（先有验证主文件，再有细分的各个板块的验证文件），可参照下图三搭建CCS的文件框架。

图三：CCS文件框架示意图

2. “两类型”策略

从行业发展现状来看，存在两种药品生产企业的类型（新的药品生产企业、成熟的药品生产企业），不同类型的生产企业可采用不同的控制策略，具体可参见表一：“两类型”策略。

表一：“两类型”策略

3. “整体法”策略

结合上述两种策略，形成整体法策略，将其分为下述五个步骤：

(1) 基于对科学知识的认识，分析潜在污染。

(2) 评价潜在污染的风险状态，进行差距分析。

(3) 开展污染控制对象的风险评估。

(4) 编写污染控制策略（CCS）文件。

(5) 落实定期回顾、评价及优化污染控制策略（CCS）的要求。

结束语

在药品生产企业对药品的管理中，污染控制策略（CCS）应当是以日常无污染为基础的控制策略，内容应涵盖整个厂房和产品相关污染的控制措施，以保证药品的安全、有效、质量可控。

参考文件

1. 中国GMP指南（2023年版）

2.ICH Quality Guideline Q9：Quality Risk Management.

3.PDA Technical Report No.90:Contamination Control Strategy Development in Pharmaceutical Manufacturing.

4.EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use,Annex 1：Manufacture of Sterile Medicinal Products.(2022)

5.ECA《How to Develop and Document a Contamination Control Strategy》.